讓癌癥患者的壽命最大程度地接近健康人
這是腫瘤研究的一個目標(biāo)
“雖然腫瘤沒有完全清除,但他已經(jīng)帶瘤生存了3年,而且生活能自理?!泵享灃|回憶起一名參與臨床試驗(yàn)處于腫瘤進(jìn)展期的肝癌晚期患者,在接受熱休克蛋白gp96治療兩個月后,腫瘤的原發(fā)灶、轉(zhuǎn)移灶不僅沒有繼續(xù)生長,反而縮小,疾病得到了控制。
癌癥一直以來都是人類最為恐懼和絕望的敵人。如何防御腫瘤、抑制腫瘤生長、轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā),延長癌癥患者的生存時間和提高生活質(zhì)量,是中國科學(xué)院“百人計劃”入選者、中國科學(xué)院微生物研究所病原微生物與免疫學(xué)院重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室研究員孟頌東的科研日常。
中國科學(xué)院微生物研究所病原微生物與免疫學(xué)院重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室研究員孟頌東
“把腫瘤當(dāng)作和心腦血管疾病一樣的慢性疾病,雖然不能100%治愈,但是可以長期控制,讓癌癥患者的壽命最大程度地接近健康人,這是腫瘤研究的一個目標(biāo)。這個目標(biāo)很大程度上取決于免疫干預(yù)療法?!?/p>
孟頌東科研團(tuán)隊關(guān)于熱休克蛋白gp96的研究,成為腫瘤免疫的“新曙光”。
讓癌癥患者多一份選擇
簡單來說,gp96是一種屬于熱休克蛋白家族的蛋白質(zhì),具有天然結(jié)合胎盤中各種癌胚抗原、祖細(xì)胞抗原的特性,注射后可活化人體特異性T細(xì)胞,殺傷處于快速生長的腫瘤細(xì)胞,提高機(jī)體抗腫瘤的免疫力。
孟頌東將其形象地比喻為“運(yùn)載系統(tǒng)”——能將抗原更高效地遞送到免疫系統(tǒng),讓免疫系統(tǒng)精準(zhǔn)地去識別癌細(xì)胞?!叭绻堰@些抗原當(dāng)作士兵,那把士兵和武器運(yùn)送到戰(zhàn)場上,這種運(yùn)載系統(tǒng)極為關(guān)鍵?!?/p>
在國家重點(diǎn)基礎(chǔ)研究發(fā)展計劃(973計劃)、國家自然科學(xué)基金等項目支持下,孟頌東的科研團(tuán)隊在2013年通過動物試驗(yàn)和臨床腫瘤樣本檢測,發(fā)現(xiàn)該療法可有效預(yù)防和治療乳腺癌、黑色素瘤、肝癌等腫瘤發(fā)生。“如果一個抗原活化免疫系統(tǒng)的功能是1的話,加上熱休克蛋白gp96作為一個運(yùn)載系統(tǒng),可以增加五百倍到八百倍。”
gp96結(jié)合癌胚活化T細(xì)胞、治療腫瘤的機(jī)制
孟頌東的舅媽屬于癌癥患者中的“幸運(yùn)兒”。在確診肝癌晚期后,她接受了熱休克蛋白gp96治療,如今腫瘤清除已經(jīng)4年多?!叭绻髂牦w檢再沒有腫瘤的話,那基本就可以認(rèn)為達(dá)到臨床治愈?!泵享灃|補(bǔ)充道,“當(dāng)然她屬于效果好的,大部分晚期患者看不到治愈的效果?!钡珜τ谠缙诘男g(shù)后腫瘤患者,熱休克蛋白gp96仍可有效降低腫瘤復(fù)發(fā)。
同時,對于其他由效應(yīng)T細(xì)胞、效應(yīng)B細(xì)胞和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞之間失衡造成的自身免疫性疾病,孟頌東的科研團(tuán)隊發(fā)現(xiàn),熱休克蛋白gp96本身可誘導(dǎo)產(chǎn)生調(diào)節(jié)性T細(xì)胞,增強(qiáng)其抑制功能,在動物試驗(yàn)驗(yàn)證對于紅斑狼瘡、肝衰竭、1型糖尿病等有顯著治療效果,初步臨床觀察顯示對紅斑狼瘡等多種自身免疫性疾病療效明顯。
目前,熱休克蛋白gp96的研究成果已先后在Lancet、Hepatology、PNAS等學(xué)術(shù)雜志發(fā)表。孟頌東的科研團(tuán)隊正在加快新藥研發(fā)速度,努力在醫(yī)院里開展更多臨床研究,“讓更多癌癥患者多一個選擇方案?!?/p>
“武器庫”持續(xù)升級擴(kuò)充
從手術(shù)切除病灶、用化療毒死癌細(xì)胞、放療燒死癌細(xì)胞等傳統(tǒng)治療方式,到如今全球每年數(shù)以千計的抗癌新藥試驗(yàn),癌癥治療戰(zhàn)役中雖然沒有“最完美的武器”,但人類從未停止過努力,“武器庫”持續(xù)升級擴(kuò)充。
在最近10年里,免疫療法成為攻克癌癥的最新希望。備受關(guān)注的“120萬一針抗癌藥”CAR-T(嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法)就是一種免疫細(xì)胞療法——通過直接向患者輸入激活的免疫細(xì)胞來治療癌癥。
孟頌東評價,CAR-T的確是一個劃時代、革命性的方法。但他同時分析道:“CAR-T是‘高度個性化治療’,是一種僅限于自體治療手段,所以患者需要支付相當(dāng)高昂的‘定制化治療’費(fèi)用?!?/p>
成本之外,目前CAR-T療法應(yīng)用最多的還是血液腫瘤領(lǐng)域,但血液腫瘤患者在所有癌癥患者中只占到約15%的比例。更高比例的實(shí)體腫瘤,由于缺乏有效靶點(diǎn)、免疫細(xì)胞不易進(jìn)入實(shí)體瘤內(nèi)部等因素,該應(yīng)用尚處于臨床試驗(yàn)階段。
因此,以熱休克蛋白gp96為代表,通過設(shè)計細(xì)胞、蛋白藥物或者疫苗的方式來激活患者體內(nèi)的免疫細(xì)胞治療癌癥的干預(yù)療法成為免疫療法的又一研究方向。
“熱休克蛋白gp96由于其攜帶多種癌胚抗原信息,適合胰腺癌、肝癌、肺癌、食管癌、腎癌、乳腺癌等十幾種實(shí)體腫瘤的術(shù)后治療?!?/p>
同時,熱休克蛋白是目前唯一的用到臨床上的天然佐劑。孟頌東分析說,來自人體的天然蛋白有其自身優(yōu)勢。一方面,它的功能更復(fù)雜,效率更高;另一方面,它是人體本身固有的一種佐劑,跟人體的相融性更好,不太可能產(chǎn)生一些預(yù)想不到的毒副作用。
但在熱休克蛋白gp96成為一個廣譜性疫苗的研究路上,仍面臨難題和挑戰(zhàn)?!白畲蟮膯栴}是時間。藥物研發(fā)可能需要5年甚至更長的等待時間,但是對于很多患者,他可等不了5年,甚至1年對他們來說都太長?!泵享灃|說。
癌癥預(yù)防重于治療
根據(jù)世衛(wèi)組織2020年的統(tǒng)計,目前每5個中國人就至少有一個人在75歲以前有患上癌癥的風(fēng)險。面對癌癥,與其晚期的時候在各種療法帶來的希望與絕望間受折磨,不如重視預(yù)防。以最常見的肺癌為例,晚期患者的生存率只有16%,早期則超過90%。
“在有條件的情況下,每年做一次體檢是必要的?!泵享灃|比喻道,癌癥預(yù)防就跟樓房中的消防設(shè)施一樣,這個樓也許50年不會著火,但消防設(shè)施卻是不可少的?!巴瑫r隨著科研發(fā)展,未來會有更精準(zhǔn)的癌癥早篩技術(shù)?!?/p>
癌癥預(yù)防重于治療,這是癌癥攻克路上眾多科研者們積極努力的方向。對于免疫干預(yù)療法,孟頌東認(rèn)為,“怎樣讓人體的免疫系統(tǒng)更加精準(zhǔn)地識別癌細(xì)胞、及時清除癌細(xì)胞,這個研究的想象空間非常大,天花板非常高,我們可能需要很多年的研究才能夠到這個天花板。”
目前孟頌東的科研團(tuán)隊已經(jīng)通過動物實(shí)驗(yàn)證明,接種熱休克蛋白gp96可有效預(yù)防腫瘤?!拔覀兺ㄟ^小鼠DEN誘導(dǎo)肝癌模型、乳腺癌誘導(dǎo)模型、腸癌模型研究發(fā)現(xiàn),gp96可幾乎完全阻斷這些腫瘤的發(fā)生,免疫學(xué)機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)gp96結(jié)合的癌胚抗原和祖細(xì)胞抗原可誘導(dǎo)產(chǎn)生抗腫瘤的特異性T細(xì)胞。”
“熱休克蛋白gp96的最終藍(lán)圖是預(yù)防。讓健康人通過免疫干預(yù),不得癌癥,少得癌癥。”孟頌東說。
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