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首個(gè)針對HER2低表達(dá)MBC的抗HER2治療研究公布陽性成果。

2022年2月21日，首個(gè)針對HER2低表達(dá)轉(zhuǎn)移性乳腺癌（MBC）的III期DESTINY-Breast04研究，由阿斯利康和第一三共聯(lián)合公布了研究成果。DS-8201（trastuzumab deruxtecan，簡稱T-DXd）相比化療，能顯著改善HER2低表達(dá)MBC患者的無進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS），該陽性結(jié)果或?qū)⒅匦露x疾病分類，并有望改變?nèi)橄侔┲委煾窬帧?/p>

DESTINY-Breast04是一項(xiàng)全球、隨機(jī)、開放性、注冊III期試驗(yàn)，評(píng)估了DS-8201（5.4 mg/kg）與醫(yī)生選擇的化療（卡培他濱、艾立布林、吉西他濱、紫杉醇或白蛋白結(jié)合型紫杉醇）治療既往接受過一線或二線化療的HR陽性（n=480）或HR陰性（n=60）HER2低表達(dá)不可切除和/或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。患者以2:1的比例隨機(jī)接受DS-8201或化療。

DESTINY-Breast04的主要終點(diǎn)是基于盲態(tài)獨(dú)立中心審查(BICR)的HR陽性乳腺癌患者的PFS。關(guān)鍵次要終點(diǎn)包括所有隨機(jī)化患者中基于BICR的PFS（不考慮HR狀態(tài)）、HR陽性乳腺癌患者中的OS和所有隨機(jī)化患者中的OS（不考慮HR狀態(tài)）。其他次要終點(diǎn)包括基于BICR和研究者評(píng)估的PFS、基于BICR的緩解持續(xù)時(shí)間和安全性。DESTINY-Breast04研究于2018年12月開始，在亞洲、歐洲和北美約225個(gè)研究中心入組了約540例患者。

圖1. DESTINY-Breast04研究設(shè)計(jì)

結(jié)果顯示，DESTINY-Breast04達(dá)到了其主要終點(diǎn)，DS-8201在既往接受過治療的HR陽性HER2低表達(dá)MBC患者中表現(xiàn)出了優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)化療的PFS。該試驗(yàn)在不考慮HR狀態(tài)（HR陽性或HR陰性）的HER2低表達(dá)MBC患者中達(dá)到了PFS的關(guān)鍵次要終點(diǎn)。該試驗(yàn)還達(dá)到了HR陽性乳腺癌患者和中期分析時(shí)不考慮HR狀態(tài)患者的OS的關(guān)鍵次要終點(diǎn)。

并且DS-8201的安全性特征與之前的臨床試驗(yàn)一致，沒有發(fā)現(xiàn)新的安全性問題?？傮w間質(zhì)性肺?。↖LD）發(fā)生率與DS-8201在HER2陽性晚期乳腺癌臨床試驗(yàn)中觀察到的結(jié)果一致，由獨(dú)立評(píng)審委員會(huì)確定的5級(jí)ILD發(fā)生率較低。

HER2低表達(dá)乳腺癌約占乳腺癌的55%，在HR陽性和HR陰性乳腺癌中均有發(fā)生。目前，化療仍然是內(nèi)分泌（激素）治療進(jìn)展后HR陽性和HR陰性乳腺癌患者的唯一治療選擇。而DESTINY-Breast04研究中，DS-8201被證明針對HER2低表達(dá)MBC患者，不論HR表達(dá)如何，與標(biāo)準(zhǔn)化療相比，在PFS和OS方面均顯示出具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和臨床意義的治療獲益，并且安全性可接受，為HER2低表達(dá)MBC患者提供了新的更優(yōu)治療選擇。該研究也進(jìn)一步揭示了HER2低表達(dá)作為一種新的乳腺癌分型的必要性，即以HER2表達(dá)狀態(tài)進(jìn)行乳腺癌分型即將迎來“三分法”時(shí)代，而相應(yīng)地分類治療策略也將產(chǎn)生變革。

作為新一代ADC藥物，DS-8201采用可裂解的GGFG四肽連接子將具有滲透性的高活性載藥與曲妥珠單抗通過半胱氨酸偶聯(lián)?；谄鋸?qiáng)效的旁觀者效應(yīng)和較高的藥物抗體比（DAR），DS-8201針對HER2低表達(dá)MBC具有顯著療效，并由此在DESTINY-Breast04研究中取得了突破性的成果，具體數(shù)據(jù)還將在2022年美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）年會(huì)公布。

總之，DS-8201在結(jié)構(gòu)和機(jī)制上的獨(dú)特屬性賦予了其強(qiáng)大的抗腫瘤活性，針對HER2低表達(dá)乳腺癌的研究值得進(jìn)一步探索，期待未來更多研究數(shù)據(jù)的披露，讓乳腺癌治療更加精準(zhǔn)化，從而造福更多患者。

圖2. DS-8201的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)

資料參考：

[1]https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2022/enhertu-improves-pfs-and-os-in-her2-low-bc.html

*此文僅用于向醫(yī)學(xué)人士提供科學(xué)信息，不代表本平臺(tái)觀點(diǎn)

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