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【2022ASCO-GU】日新月盛|阿帕他胺相關研究進展

發(fā)布日期： 2022-02-21 22:31:10 來源：人民日報客戶端

*僅供醫(yī)學專業(yè)人士閱讀參考

2022年ASCO-GU于2月17至19日在美國舊金山舉行，提供為期3天的前沿泌尿領域進展分享，旨在為泌尿外科醫(yī)生及其他研究、診斷、治療泌尿腫瘤的相關專業(yè)人員提供一個學術探討和前沿知識交流的平臺。阿帕他胺作為新一代的非甾體類AR抑制劑，在本次會議中也更新了部分研究進展，以下將會為大家?guī)矸窒恚?/p>

1. POSTER#D1 TITAN/SPARTAN研究中接受阿帕他胺（APA）治療的晚期前列腺癌患者報告結局（PRO）與前列腺特異性抗原（PSA）變化之間的相關性[1]

TITAN研究及SPARTAN研究為阿帕他胺在mHSPC及NM-CRPC階段的大型3期臨床研究，研究結果顯示阿帕他胺聯(lián)合ADT相比較于單純ADT可以顯著延長mHSPC及NM-CRPC患者的OS，降低疾病進展風險，維持患者的生活質(zhì)量，同時可以快速，深度降低患者的PSA[2,3]。本研究旨在通過TITAN/SPARTAN研究事后分析探索APA治療后PSA快速降低與HRQoL的相關性。

SPARTAN研究事后分析中，在經(jīng)過32.6個月的中位治療時間后，＞90%的患者完成了每周期的FACT-P評估，結果顯示，阿帕他胺治療3個月和6個月時PSA≤0.2ng/ml的NM-CRPC患者，相對于未達到PSA≤0.2ng/ml的患者，F(xiàn)ACT-P身體健康量表惡化的風險更低（圖1）。

圖1. SPARTAN研究中阿帕他胺治療3個月和6個月時PSA下降與HRQoL的相關性

TITAN研究事后分析中，中位治療時間為39.3個月，＞50%患者完成了FACT-P評分，62%的患者完成了簡明疼痛量表（BPI-SF）以及簡明疲乏量表（BFI）的評估。結果顯示，阿帕他胺治療3個月和6個月時PSA≤0.2ng/ml的mHSPC患者，相對于未達到PSA≤0.2ng/ml的患者，F(xiàn)ACT-P總評分及身體健康狀況評分惡化風險顯著降低，疼痛進展及疲乏的風險也有下降的趨勢。（圖2）

圖2. TITAN研究中阿帕他胺治療3個月和6個月時PSA下降與HRQoL的相關性

該事后分析顯示，在接受阿帕他胺治療后PSA快速、深度下降的晚期前列腺癌患者的健康相關生命質(zhì)量（HRQoL）、身體健康狀況更好，疼痛和疲勞更少，這些數(shù)據(jù)可能有助于指導NM-CRPC或mHSPC患者的治療及護理。

2. POSTER #B9 初始治療選擇阿帕他胺或恩扎盧胺對于患者PSA早期，深度應答的比較[4]

前列腺癌患者早期快速深度的PSA下降對于患者的生存有預后價值，本研究探尋了美國mHSPC患者對于阿帕他胺及恩扎盧胺治療后的PSA應答情況。研究終點為6個月時PSA90患者比例及到達PSA90 的時間。

研究對美國69個社區(qū)泌尿外科診所的臨床資料進行了評價，共有186例APA患者和165例ENZ患者符合研究標準。

研究結果顯示，阿帕他胺組中位PSA應答時間為3.13個月，恩扎盧胺組為5.20個月，深度應答方面，6個月時阿帕他胺組PSA90的患者比例達到69.3%，顯著高于恩扎盧胺組（69.3% vs 55.6%， HR 1.56， P=0.014），并且優(yōu)勢持續(xù)到隨訪結束。（圖3）這項真實世界的研究表明，初始選擇阿帕他胺治療相比較于恩扎盧胺可以使患者更快達到更低的PSA應答。

圖3. mCSPC患者PSA90比例比較

3. POSTER #E4 ?TITAN研究中，既往使用化療對阿帕他胺+ADT組的mHSPC患者的療效與安全性的影響[5]

TITAN研究納入了廣泛的mHSPC患者類型，包括高瘤負荷，低瘤負荷，局限期接受過局部或系統(tǒng)治療，mHSPC階段接受過≤6周期多西他賽化療或≤6個月ADT治療的患者。本摘要主要評估在實驗組中既往接受過多西他賽化療對于阿帕他胺治療的影響。

實驗組有11%（58/525）的患者既往應用過多西他賽化療，相比較于未接受化療的患者，化療組患者腫瘤負荷更高（高瘤負荷 75.9% vs 60.2%），轉(zhuǎn)移灶數(shù)目更多（＞10處骨轉(zhuǎn)移 58.6% vs 37%）。經(jīng)過44個月的中位隨訪時間發(fā)現(xiàn)，既往應用多西他賽化療不會進一步改善阿帕他胺治療的OS、rPFS、TTPP以及PSA＜0.2ng/mL的患者比例（圖4，5）。由于本研究中納入化療后患者數(shù)較少，仍需進一步的前瞻性研究來闡明化療對于后續(xù)阿帕他胺治療的影響。

圖4. 既往多西他賽化療對阿帕他胺治療mHSPC患者的rPFS及OS影響

圖5. 既往多西他賽化療對阿帕他胺治療mHSPC患者的TTPP及PSA≤0.2ng/ml影響

專家點評

mCRPC是前列腺癌疾病發(fā)展的終末階段，患者一旦進入mCRPC階段，疾病進展和死亡的風險都顯著增加[6]。因此近年來，對于前列腺癌治療的重點已由mCRPC階段延長生存逐漸前移，如何在NM-CRPC階段及mHSPC階段延緩疾病進展成為重要的探索目標。阿帕他胺作一種新型非甾體類AR抑制劑，通過其三重阻斷作用可以有效延緩前列腺癌的疾病進展。在SPARTAN及TITAN研究中可以看到，相比較于單純ADT治療，阿帕他胺聯(lián)合ADT在NM-CRPC及mHSPC階段的都顯示出了顯著的生存獲益，并且可以使PSA得到快速，深度的緩解[2，3]。PSA作為前列腺癌重要的預后因素，在既往的研究中已經(jīng)知道，對于晚期前列腺癌患者PSA下降幅度越大，患者的OS及PFS獲益更大[7]，本次大會中的報道的結果又進一步提示了阿帕他胺治療后PSA下降至0.2ng/ml以下的患者，生活質(zhì)量惡化的風險會更低，患者疼痛及疲乏惡化的時間也會進一步延長，對于臨床醫(yī)生而言，患者生活質(zhì)量的穩(wěn)定意味著臨床中對于患者的管理會更加便捷。這項研究也進一步提示我們需要更加重視PSA降低對于患者預后的價值，PSA的快速、深度降低，與維持患者生活質(zhì)量，延長生存息息相關。

近年來新型內(nèi)分泌治療發(fā)展迅速，許多新型內(nèi)分泌療法對于PSA的控制都可圈可點，但誰在臨床中對于患者PSA早期、深度的控制更有優(yōu)勢，本次會議中另一篇報道給我們提供了一定的參考價值。Poster#B89報道了阿帕他胺與恩扎盧胺這兩個新型內(nèi)分泌藥物在PSA控制方面的對比，結果顯示出了阿帕他胺在PSA早期、快速的控制中相比較于恩扎盧胺的顯著優(yōu)勢，阿帕他胺組患者在6個月及9個月的PSA90患者比例與TITAN研究一致，也進一步增加了結果的可信度。

TITAN研究是阿帕他胺在mHSPC階段的重要3期臨床研究，研究結果于19年發(fā)表于新英格蘭雜志，研究入組的患者類型非常廣泛，包括局限期接受過局部或系統(tǒng)治療，mHSPC階段接受過≤6周期多西他賽化療或≤6個月ADT治療的患者。其中既往接受化療的患者中75.9%都是高腫瘤負荷，但是本次大會中的一項研究報道指出，無論對于高腫瘤負荷或者全人群，既往應用多西他賽化療并不能使阿帕他胺治療的獲益更大。那二者在mHSPC階段應用誰更適合作為首選治療呢，首先療效方面，在高瘤負荷的人群中，阿帕他胺可降低39%的死亡風險，化療為37%，低瘤負荷人群中阿帕更是降低了66%的死亡風險，而化療并未達到統(tǒng)計學差異，因此NCCN及CUA等指南中也并未推薦化療作為首選治療方案。從安全性方面，多西他賽化療在臨床中可能出現(xiàn)中性粒細胞減少，發(fā)熱行中性粒細胞減少等嚴重不良反應，提高患者住院率，增加臨床管理的困難[8]。2021年發(fā)表于JAMA的一篇高質(zhì)量meta分析納入了mHSPC階段的多種治療方案，結果綜合了療效及安全性，認為阿帕他胺可能使患者獲益更大[9]。并且TITAN研究結果中PFS2的數(shù)據(jù)也提示我們，一線選擇阿帕他胺不會影響后續(xù)治療，依舊可以降低35%的二次進展風險。TITAN事后分析中對于阿帕他胺治療前后AR變異的研究也顯示出阿帕他胺聯(lián)合ADT相比較于單純ADT并不會增加AR變異的風險，從分子層面與臨床層面共同闡明了阿帕他胺一線應用不會影響后續(xù)治療的獲益[10]。

在前列腺癌治療選擇日益豐富的今天，我們對抗癌藥物的治療期望也不斷提高，除了新型治療藥物的層出不窮，也要利用現(xiàn)有藥物合理序貫，給患者帶來最大獲益，同時也期待未來日益豐富的靶向藥及聯(lián)合用藥為前列腺癌患者的生存帶來更多的希望。

專家簡介

嚴維剛?教授

北京協(xié)和醫(yī)院泌尿外科副主任，主任醫(yī)師，教授，博士生導師

中國協(xié)和醫(yī)科大學八年制，醫(yī)學博士

北京醫(yī)師協(xié)會泌尿外科?？漆t(yī)師分會副會長

北京醫(yī)師協(xié)會泌尿外科專家委員會秘書

中國醫(yī)師協(xié)會泌尿外科分會腫瘤學組委員

中國醫(yī)師協(xié)會泌尿外科分會前列腺癌協(xié)作組委員

《中華泌尿外科雜志》編委

北京市自然科學基金評審專家

研究方向為泌尿腫瘤及微創(chuàng)泌尿外科，重點為前列腺癌、腎癌及腎上腺腫瘤。以第一作者或通訊作者發(fā)表SCI 收錄論文30余篇。